Тенденции във вторичната профилактика на сърдечно-съдовия риск

Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са водеща причина за заболеваемост и смъртност в световен мащаб1. Според данни на СЗО около 17,3 млн. души са починали от ССЗ през 2008 г., което представлява 30% от глобалната смъртност. От тези смъртни случаи, около 7,3 милиона, се дължат на коронарна болест на сърцето.

Честотата на сърдечно-съдовите фатални и нефатални инциденти намалява в Северна, Южна и Западна Европа, докато в Централна и Източна Европа има тенденция към увеличаване им^1,2. Над 80% от смъртните случаи от ССЗ са регистрирани в страни с ниски и средни доходи без значима разлика между двата пола².

Смъртните случаи вследствие на ССЗ в Европейския съюз намаляват, но се увеличава броят на хората, живеещи със ССЗ². Това се дължи на повишаване преживяемостта и удължаване на живота на сърдечно-болните².  До 2030 г. се очаква годишната смъртност от ССЗ и инсулт да нарасне до 23-24 милиона души². Проблемът е актуален и за България – 2-ма от всеки 3-ма човека умират от сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания(миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, сърдечна недостатъчност)³.

Рисковите фактори (РФ) за ССЗ са коригируеми (могат да бъдат контролирани с подходящи немедикаментозни и медикаментозни средства) и некоригируеми^3,4.

Некоригируеми РФ са възраст, пол - мъже над 45 години и жени над 55 години, фамилно предразположение към ССЗ (мъже < 55 г., жени < 65 г.)³.

Най-важните коригируеми РФ са: артериална хипертония (АХ), дислипидемия, захарен диабет (ЗД), тютюнопушене, затлъстяване, обездвижване, неправилен диетичен режим, начин на живот, свързан със стрес^3,4.

Профилактиката на ССЗ е първична, вторична и третична³. Първична е профилактиката преди възникване на ССЗ. Целта е предпазване от развитие на заболяване и/или усложнения при наличие на РФ в отделните индивиди, които са асимптомни. 

Вторичната профилактиката включва дейности, целящи ранна диагностика на реализираните сърдечно-съдови усложнения (ССУ), забавяне прогресията на ССЗ, предпазване от нови съдови инциденти, намаляване на смъртността и честотата на хоспитализациите³.

Целта на третичната профилактика е намаляване степента на инвалидизация и подобряване качеството на живот³.

Профилактиката на ССЗ включва медикаментозни и немедикаментозни средства за намаляване на сърдечно-съдовия риск (ССР). С оглед провеждане на ефективна профилактика е необходимо всеки пациент да познава и активно да участва в лечебния процес³.

Вторичната профилактика на сърдечно-съдовия риск включва:

1.  Контрол на артериалната хипертония

Артериалната хипертония е водещ рисков фактор за развитие на ССЗ. Настоящите методични ръководства препоръчват понижаване на АН до стойности под 140/90 mmHg или <130/80 mmHg при високорискови индивиди – пациенти с реализирани сърдечно-съдови, мозъчно-съдови и периферни артериални усложнения, бъбречно заболяване, захарен диабет тип 2 или тип 1 с микроалбуминурия, много високо ниво на индивидуален рисков фактор^4,25.

Немедикаментозният подходза контрол на АХ и вторична профилактика на ССР включва намаляване на телесното тегло, повишена физическа активност, подходящ диетичен режим - намалена консумация на готварска сол и наситени мастни киселини от животински произход, намаляване на енергийния дял на мазнините в хранителния режим <30%, повишена консумация плодове, зеленчуци (продукти, богати на К+), моно- и полиненаситени мастни киселини от растителен произход^4,25.

Намаляването на телесното тегло чрез подходящ двигателен и диетичен режим при пациентите с наднормено тегло/затлъстяване и реализирано ССЗ е сред основните задачи на немедикаментозната вторична профилактика на ССР. Целта е да се достигне индекс на телесната маса 18.5-24.9 kg/m² и обиколка на талията <88 см за жените, и <102 см за мъжете. Данните от клинични проучвания (TAIM, TOHP I, TONE) показват, че редукцията на телесното тегло с >10% спрямо изходните стойности би могло да доведе до клинично значимо понижение на АН^5,6,25.

Физическа активност включва леки до умерени физически упражнения 30 минути дневно (или изминаване с обичайно темпо на 3 км/ден), 7 дни в седмицата (минимум 5 дена/седмично)⁴. Изводите от мета-анализа на Sattlemair и сътр., определящ необходимата физическа активност при пациенти с реализирано ССЗ, са:

• При всички пациенти със ССЗ трябва да се оцени рискът чрез снемане на подробна анамнеза за извършваната физическа активност и по възможност чрез стрес-тест с физическо натоварване.

• За всички пациенти се препоръчва 30-60 мин аеробна физическа активност с умерена интензивност (например бързо ходене), за предпочитане през всички дни от седмицата и увеличаване на физическата активност в ежедневните дейности (например разходка в обедната почивка, градинарство, домакинската работа).

• Насърчаване на т.нар. силови тренировки (според предварително оценения физически капацитет на пациентите) 2 пъти седмично.

• Реализиране на програми за физическа активност под медицински контрол за високорискови пациенти (напр. преживян остър коронарен синдром или коронарна реваскуларизация, сърдечна недостатъчност)⁷.

Повишената консумация на готварска сол представлява важен ССР. Проучванията TOHP II и DASH-Sodium показаха, че умереното ограничаване на консумацията на NaCl (<6 g/ден) води до понижаване на систолното и диастолното AH средно с 3,5 и 1,5 mmHg съответно^8,25.

Анализ, проведен от Bibbins-Domingo, показва, че редукция на приема на NaCl до 3 g/ден би намалило броя на пациентите с нововъзникнал миокарден инфаркт с 54 000-99 000 годишно, на инсултите – с 32 000-60 000 и на общата смъртност с 44 000-92 000 годишно²⁵.

Метаанализ, проведен от Whelton и сътр.²⁵, включващ 33 проучвания и около 2900 пациенти с АХ, показва, че добавянето към храната на 60-75 mmol K+ дневно би могло да доведе до значимо понижение на АН и по-добър контрол на АХ.

Резултатите от проучването GISSI-Prevenzione, включващо >11 000 пациенти, проследени за 3,5 г., показаха, че добавяне на n-3 полиненаситени мастни киселини към храната може да намали общата смъртност с около 20%, сърдечно-съдовата смъртност с 30% и риска от внезапна сърдечна смърт (ВСС) с 45%¹⁰.

Впечатляващи са резултатите от Lyon Diet heart Study, включващо 605 пациенти с преживян първи МИ, при които е приложена т.нар. Средиземноморска диета, включваща храни, богати на алфа-линоленова киселина. За периода на проследяването (46 месеца) при изследваната група, при която е прилагана Средиземноморска диета, е наблюдавано намаляване на сърдечно-съдовата смъртност и честотата на реинфарктите със 72%, а на общата смъртност с 66% спрямо контролната група¹¹.

Един от най-важните РФ, представляващ значимо предизвикателство както за голяма част от пациентите със ССЗ, така и за здравеопазването в световен мащаб, е тютюнопушенето.

Метаанализ, проведен от Lestra, включващ данни от  9 кохортни и 10 рандомизирани проучвания при пациенти с корoнарна артериална болест, показва, че преустановяването на тютюнопушенето е свързано с намаляване на общата смъртност с 35%²⁵.

Леката до умерена консумация на алкохол (5-25 g/ден) определя по-ниска честота на сърдечно-съдовата и обща смъртност при пациентите със ССЗ. Мета-анализ от Costanzo и сътр. показва наличие на J-образна крива за консумацията на алкохол и смъртността. Максимална е редукция на сърдечно-съдовата смъртност при консумация на 26 g етилов алкохол дневно, а максимална редукция на общата смъртност се наблюдава при консумация от порядъка на 5-10 g/ден¹².

Немедикаментозният подход за контрол на АН и вторична профилактика на сърдечно-съдовия риск е високоефективен, но проучванията показват тенденция за намаляване на къмплаянса на пациентите с времето.

Пет са основни класове медикаменти, които се препоръчват за започване и провеждане на антихипертензивно лечение (самостоятелно или в комбинация) – инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ-и), ангиотензин II-рецепторни блокери (АРБ), калциеви антагонисти, бета-блокери (ББ), диуретици⁴. Изборът на медикамент се определя индивидуално според конкретния пациент, възраст, пол, придружаващи заболявания и РФ. Понижаването на ССР и смъртността се определят в най-голяма степен от степента на понижаване на АН, ето защо отделните класове медикаменти нямат значимо предимство едни пред други, ако се постигане сравнимо понижение на АН със съответните дози⁴. Въпреки това някои класове медикаменти  (АСЕ-и, АРБ, ББ) превъзхождат други по отношение профилактиката на субклиничните органни увреждания и риска от възникване на определени сърдечно-съдови и несърдечни усложнения  (остър коронарен инцидент, сърдечна недостатъчност, предсърдно мъждене, инсулт и др.)⁴.

АСЕ-инхибиторите намаляват значимо общата и сърдечно-съдовата смъртност, както и риска от ВСС при пациенти с реализиран коронарен инцидент и намалена левокамерна систолна функция²⁵. Метаанализ, проведен от Domanski¹³, включващ данните от клиничните проучвания AIRE, SAVE и TRACE, показва, че приложението на AСЕ-и намалява общата смъртност с около 17%, сърдечно-съдовата смъртност с около 15%, внезапната сърдечна смърт с около 7% при тази популация пациенти. АСЕ-инхибиторите, прилагани за вторична профилактика на ССЗ, подобряват прогнозата и при пациенти с исхемична болест на сърцето, преживян инсулт, периферна артериална болест и/или ЗД тип 2 в съчетание с един или повече придружаващи РФ дори при липса на левокамерна систолна дисфункция (проучвания EUROPA, HOPE, PREAMI)^14,15.

Ангиотензин II рецепторните блокери представляват алтернатива на АСЕ-и при пациенти, при които са налице нежелани лекарствени реакции от приложението на АСЕ-и. Три са представителите на този клас медикаменти, доказали своята ефективност за вторична профилактика на ССЗ – Valsartan, Telmisartan, Candesartan (проучвания VALIANT, CHARM, Val-Heft, ONATRGET)^16,17.

Бета-блокерите значимо подобряват прогнозата при пациентите с реализирани коронарни инциденти, намалявайки общата смъртност средно с около 20%. В обширен метаанализ, проведен от Freemantel²⁵, включващ данни от 82 клинични проучвания и >54 0000 пациенти с преживян миокарден инфаркт (МИ), лечението с ББ е довело до намаляване на общата смъртност с 23%, а на внезапната сърдечна смърт – с 43-51%.  В същото проучване приложението на ББ е довело и до значимо намаляване на риска от реинфаркт. Проучванията COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, CAPRICORN доказаха високата ефективност на този клас медикаменти за намаляване на смъртността, честотата на хоспитализации, подобряване на преживяемостта и качеството на живот при пациенти с реализиран сърдечно-съдов инцидент и левокамерна систолна дисфункция - асимптоматична или с клинични прояви на сърдечна недостатъчност^18,25.

2.  Антиагреганти и антикоагуланти

Ефективността на Aspirin за вторична профилактика на ССЗ е доказана. При липса на противопоказания този медикамент трябва да бъден прилаган в ниски дози (75-160 mg/ден) при всички пациенти с реализирано ССЗ – стабилна или нестабилна стенокардия, преживян МИ, мозъчно-съдово заболяване - исхемичен мозъчен инсулт, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, периферна артериална болест^4,25. Aspirin в доза <160 mg/ден значимо подобрява прогнозата при пациенти с преживян остър коронарен инцидент (особено при тези с коронарно стентиране) и с преживян исхемичен мозъчен инсулт^4,25.Метаанализът АТТ, включващ данни от 12 проучвания и >18 000 пациенти, при които е приложен Aspirin (75-150 mg/ден) за вторична профилактика на ССР, показва намаляване на общата смъртност с 11%, сърдечно-съдовата смъртност с 15%, честотата на нефатален реинфаркт с около 28% и нефатален инсулт с 36% за двегодишния период на проследяването¹⁹.

Лечение с Clopidogrel се назначава обикновено в комбинация с Aspirin в продължение на поне 1 год. след преживян МИ⁴. Clopidgrel може да бъде прилаган и самостоятелно като алтернатива на Aspirin, когато последният не се толерира от пациентите. Данните от проучването CAPRIE, сравняващо Clopidogrel с Aspirin за вторична профилактика при пациенти с преживян МИ, инсулт или периферно артериално заболяване, показват по-висока ефективност на Clopidogrel. Приложението на този медикамент като монотерапия е довело до намаляване на комбинирания риск за МИ, исхемичен инсулт и смърт от съдов инцидент с 8,7% спрямо Aspirin като монотерапия. По отношение на риска за възникване само на МИ ефективността на двата медикамента, приложени за вторична профилактика, е била сравнима²⁰.

В клиничната практика лечението с орални антикоагуланти за вторична профилактика на ССР се провежда преди всичко при пациенти с противопоказания за лечение с антиагреганти, пациенти с персистиращо/постоянно предсърдно мъждене за профилактика на системния артериален емболизъм (при липса на противопоказания за антикоагулация) и пациенти с преживян МИ, свързан с висок тромбоемболичен риск.

Метаанализ, проведен от Anand и Yusuf²¹, включващ 31 проучвания и >23 000 пациенти с коронарна артериална болест, показва, че интензифизираното орално антикоагулантно лечение (INR 2,4-4,8) е довело до намаляване на смъртността с 22%, честотата на МИ с 42% и общата честота на тромбоемболичните инциденти, включително исхемичен мозъчен инсулт с 63% спрямо контролите. Рискът за сериозни хеморагични усложнения обаче е нараснал 6-кратно. Умерената антикоагулация (INR 2-3) е постигнала сравними резултати по отношение на вторичната профилактика на ССР – смъртността е намаляла с 18%, честотата на инфарктите и исхемичните инсулти с 52% и 53% съответно, но рискът от сериозни хеморагични усложнения не е намалял въпреки по-умерената степен на антикоагулация²¹.

Данните от клиничните проучвания WARIS II и ASPECT II показват, че интензифицираното антикоагулантно лечение (INR 3-4) е по-ефективно от монотерапия с Aspirin за вторична профилактика на ССР и със сравнима ефективност спрямо комбинираното лечение с ниска доза Aspirin (75-160 mg/ден) и орален антикоагулант при поддържане на INR 2-2,5^22,25.

3.  Липидомодулиращо лечение

Липидомодулиращото лечение при пациентите с реализирано ССЗ цели постигане на прицелни стойности на общия холестерол <4,5 mmol/L и по възможност  <4,0 mmol/L, а на LDL-холестерола  <2,6 mmol/L и по възможност <2,0 mmol/L^4,25. Такива са препоръките и за пациенти със ЗД тип 2, захарен ЗД тип 1 с микроалбуминурия и пациенти с тежка дислипидемия⁴. Прицелните стойности на HDL-холестерола и триглицеридите не са уточнени, но се приема, че нива на HDL-холестерола <1,0 mmol/L за мъжете и <1,2 mmol/L за жените, както и нива триглицериди  >1,7 mmol/L  са свързани с повишен ССР. Контролът на липидния статус включва немедикаментозни и медикаментозни средства⁴. Немедикаментозният диетичен подход включва²⁵:

·Намаляване приема на наситени мазнини (<7% от общите калории), транс-мастни киселини и холестерол с храната (<200 mg/ден);

·Добавяне на растителни стероли (≥2 g/ден) и растителни фибри влакна (≥ 10 g/ден);

·Насърчаване на физическата активност и намаляване на телесното тегло;

·Повишена консумация на омега-3 мастни киселини.

Основен клас медикаменти за контрол на хиперхолестеролемията и вторична профилактика на ССЗ са статините. Те значимо намаляват сърдечно-съдовата заболеваемост, сърдечно-съдовата и общата смъртност. Редица проучвания  (4S, CARE, LIPID, HPS) доказват ползите от статините за вторична профилактика независимо от възрастта, пола и нивото на общия холестерол при пациентите^23,25. Проучването СТТ доказа, че приложениeто на статини за вторична сърдечно-съдова профилактика намалява 5-годишния ССР с около 20% за всяко понижение на LDL-холестерола с 1 mmol/L. Клиничните проучвания MIRACL и PROVE-IT доказаха, че приложението на висока доза статини при пациенти с остър коронарен синдром води до линеарно намаляване на ССР, пропорционално на понижението на LDL-холестерола  (резултати, които обаче не бяха потвърдени от проучването A-to-Z).  При хронична коронарна недостатъчност резултатите от проведените проучвания (ALLIANCE, IDEAL, TNT) също потвърждават ползите от приложението на статини за вторична профилактика на ССР. Последните 2 проучвания доказаха, че високата степен на корелация между понижаването на LDL-холестерола и намаляването на ССР е налице до стойности на LDL-холестерола 1,8 mmol/L. По-ниските прицелни стойности на общия холестерол и LDL-холестерола за вторична профилактика на ССР често изискват по-интензифицирано лечение със статини. Метаанализът, проведен от Newman и сътр., включващ 49 проучвания и >14 000 пациенти, показва, че високите дози статини се толерират сравнително добре, а възникването на нежелани ефекти се компенсира в много по-значима степен от ползите на този клас медикаменти за профилактика на ССР²⁵.

По отношение приложението на фибрати за вторична профилактика на ССЗ данните от двете основни проучвания (VA-HIT и BIP) са противоречиви. Метаанализът, проведен от Jun и сътр., показва умерено понижаване на ССР, особено на коронарния риск.

4.  Антагонисти на алдостероновите рецептори

В клиничната практика са утвърдени 2 медикамента – Spironolacton и Eplerenon. Клиничните проучвания RALES (със Spironolacton) и EPHESUS (с Eplerenon) доказаха, че приложението на този клас медикаменти при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, особено когато тя е следствие от преживян МИ, води до значимо намаляване на общата смъртност (с около 30% в RALES и 15% в EPHESUS) и риска от ВСС (с 29% в RALES).

Проучването EMPHASIS-HF, включващо >2700 пациенти с лека до умерена степен на сърдечна недостатъчност (СН) с различна етиопатогенеза (исхемична и неисхемична), доказа, че добавянето на Eplerenon 25-50 mg/ден към оптималната стандартна терапия за СН води до намаляване на общата и сърдечно-съдова смъртност спрямо плацебо с 24 и 37% съответно, както и хоспитализациите за СН с 42%.

5.  Други немедикаментозни средства за вторична профилактика на ССР

При пациенти, преживели сърдечен арест вследствие камерна тахикардия/мъждене, вторичните профилактични мерки включват имплантиране на кардиовертер-дефибрилатор. Този подход се предпочита и при пациенти с чести епизоди на трудно толерирана, продължителна камерна тахикардия без сърдечен арест. Метаанализ, проведен от Connoly, включващ данните от клиничните проучвания CASH, AVID, CIDS, показва, че в сравнение с медикаментозното лечение с Amiodaron  имплантирането на кардиовертер-дефибрилатор при пациенти с преживян сърдечен арест намалява общата смъртност с 28% и риска от ВСС с 50% за среден период на проследяване 2,3 г. Предимства на този подход са били най-отчетливи при пациенти с фракция на изтласкване на лявата камера <35%²⁵.

В заключение ССЗ могат да бъдат предотвратени. От съществено значение за намаляване на заболеваемостта и смъртността от ССЗ е изграждането на правилна профилактична стратегия, насочена към съвкупността от РФ в основата на развитието на атеросклеротичния процес, който е водещ в етиопатогенезата на сърдечно-съдовите, мозъчно-съдовите и периферните артериални усложнения. Постигането на тази цел е възможно с взаимните усилия в комплексния подход и активно участие от страна на пациентите, общопрактикуващите лекари  и специалисти – кардиолози, невролози, ендокринолози и др.

Библиография

1.  Roger V., A. Go, D. Lloyd-Jones et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2011 Update. A Report From the American Heart Association. Circulation. 2011; 123: e18-e209.

2.  Alwan A. Burden: mortality, morbidity and risk factors. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. Global status report on noncommunicable diseases 2010: 9-33

3.  Йотов Й. Съвременни аспекти на профилактиката на сърдечно-съдовите заболявания. Medinfo 2011; 1 (XI): 5-11.

4.  ESC of Cardiology Guidelines desk reference. Compendium of abridged ESC guidelines 2010. Wolter Kluwer. Lippincott Williams & Wilkins: 17-22.

5.  Cook N, J. Cutler, E. Obarzanek  et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ. 2007; 334(7599):885-8.

6.  Appel L., M. Espeland, P. Whelton C, et al. Trial of Nonpharmacologic Intervention in the Elderly (TONE). Design and rationale of a blood pressure control trial. Ann Epidemiol. 1995;5(2):119-29.

7.  Sattelmair J., J. Pertman, E. Ding et al. Dose response between physical activity and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Circulation. 2011; 124(7): 789-95.

8.  Hebert P., R. Bolt, N. Borhani et al. Design of a multicenter trial to evaluate long-term life-style intervention in adults with high-normal blood pressure levels. Trials of Hypertension Prevention (phase II). Trials of Hypertension Prevention (TOHP) Collaborative Research Group. Ann Epidemiol 1995;5:130-9.

9.  Whelton P., J. He, J. Cutler et al. Effects of Oral Potassium on Blood Pressure Meta-analysis of Randomized Controlled Clinical Trials. JAMA. 1997;277(20):1624-1632.

10.  Marchioli a R., G. Tognoni, F. Valagussa. GISSI-Prevenzione trial. The Lancet 1999; 354 (9189): 1556.

11.  Kris-Etherton P., R. Eckel, B. Howard et al. Lyon Diet Heart Study. Circulation. 2001; 103: 1823-1825.

12.  Costanzo S., A. Di Castelnuovo, M. Donati eta al. Alcohol Consumption and Mortality in Patients With Cardiovascular Disease. Am Coll Cardiol. 2010; 55(13):1339-1347.

13.Domanski M, D. Exner, C. Borkowf et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition on sudden cardiac death in patients following acutemyocardial infarction. A meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 1999; 33(3):598-604.

14.Poole-Wilson P.ACE inhibitors after myocardial infarction. Lancet. 1994; 343(8892): 289-90.

15.Otterstad J, P. Sleight. The HOPE study: Comparison with other trials of secondary prevention. European Heart Journal 2001; 22: 1307–1310

16.Velazquez E., M. Pfeffer, J. McMurray et al. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial: baseline characteristics in context. Eur J Heart Fail. 2003;5(4):537-44.

17.Yusuf S., K. Teo, J. Pogue et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547–1559.

18.Wollert K., H. Drexler. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Trial. Circulation. 2002; 106: 2164-2166.

19.Antithrombotic Trialists' Collaboration: Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials  Lancet  2009; 373: 1849-60.

20.Creager M. Results of the CAPRIE trial: efficacy and safety of clopidogrel. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Vasc Med. 1998;3(3):257-60.

21.Anand S., S. Yusuf S. Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA. 1999; 282(21):2058-67.

22.van Es R., J. Jonker, F. Verheugt et al. Lancet. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study): a randomised 2002 360(9327): 109-13. controlled trial.

23.Sacks F., M. Pfeffer, L. Moye et al. The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels. N Engl J Med 1996; 335:1001-100

24.Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators (AVID) Investigators. A comparison of antiarrhythmic-drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from near-fatal ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1997; 337: 1576-1583

25.Haïat R., G. Leroy. Prescription guidelines in cardiology. Frison-Roche 2011, 3^rd edition: 147-157

бутони за социални мрежи