Съвременни тенденции в превенцията на рака на маточната шийка

Ракът на маточната шийка (РМШ) е второто по честота в света раково заболяване сред жените между 20 и 45 г. В световен мащаб годишно се диагностицират 500 000 нови случая и умират около 270 000 жени. Това прави по една жена на всеки 2 минути, в Европа това се случва на всеки 18 минути, а в България по една жена умира всеки ден...

През 2008 г. проф. Харалд Цурхаузен получава Нобелова награда за медицина за установяване на връзката между РМШ и човешкия папиломен вирус. Негови и на други автори изследвания установяват, че в 99,7% от случаите РМШ се причинява от вирус от групата на човешките папиломни вируси (HPV).

Човешкият папиломен вирус е двойноверижен ДНК вирус, от който, според нуклеотидната последователност във вирусната ДНК, са идентифицирани повече от 100 типа.  

Около 30-40 от тях са способни да инфектират аногениталната област. От тях 10-15 са нискорискови типове, предизвикващи развитието на кондиломи (полови брадавици), а около 15 спадат към групата на високорисковите  типове, способни да доведат до развитие на рак.

Проучвания от последните години установяват, че високорисковите типове HPV лежат в основата не само на РМШ. Те предизвикват също така рак на вулвата, на влагалището, на пениса, на ануса, на устната кухина/орофаринкса, респираторна папиломатоза при новородените бебета и др.

HPV инфекциите са най-разпространените вирусни полово предавани инфекции. Мащабни епидемиологични проучвания са установили, че около 50% от сексуално активното население е инфектирано с HPV (Bosch et al., 1995). У нас липсват обширни проучвания, но наличните данни предполагат същото широко разпространение (Драганов, 2006).

На практика на риск е изложена всяка жена. HPV инфекцията се предава лесно, почти веднага след началото на полов живот, като до 80% от сексуално активните жени се инфектират с HPV още в първите три години. В около 75% от случаите в инфекцията участват и високорисковите онкогенни HPV типове.

Заразяването става, най-общо казано, чрез контакт. Както сексуален (орален, мануален, с предмети), така и несексуален (при вкарване на нещо във влагалището (пръст, тампон...).

Новородените бебета (получават т.нар. респиратозна папиломатоза) могат да се заразят по време на раждане.

Не бива да се забравя и възможността от „професионално” заразяване (медицински манипулации, биопсии...). В тази връзка трябва да се има предвид и фактът, че тази група вируси са много устойчиви на етер, алкохол и др.

Проникнал във влагалището, вирусът навлиза в епитела на маточната шийка през микролезии, стига до базалния слой (не преминава през него!), заразява клетките му, размножава се в тях (без да ги убива) и започва да мигрира със слоя нагоре. Повърхностните клетки умират, излющват се, на тяхно място идват други, от по-дълбоките слоеве. В един момент заразеният слой достига повърхността, клетките умират, излющват се и вирусът се освобождава. Т.е. – получава се самоизчистване.

Но може отново да навлезе в лигавицата през други микролезии... И това „отново и отново” проникване в лигавицата (плюс наличието на канцерогенни фактори) средно за около 1,5 - 3 години може да доведе до развитието на предрак (CIN І, ­­ІІ или ІІІ), а в  рамките на 6 до 15 години до появата и на инвазивен рак.

Описаният механизъм на инфектирането обуславя някои особености на протичането му.

Патогенезата не включва виремична фаза, т.е. вирусите всъщност не проникват в кръвното русло. Не контактуват сериозно с имунната система. Това е и една от причините да липсват системни прояви на инфекцията. Липсват белезите на възпаление, висока температура и параклиничните изследвания остават непроменени. Вирусът остава скрит в епидермиса, а естественият имунен отговор е много бавен и слаб, като се появява 6-12 месеца след заразяването, и то не при всички жени.

Освен това антителата срещу един тип HPVмогат да не предпазват срещу реинфекция със същия или близък тип и имунният отговор варира в зависимост от типа на вируса.

Как стои въпросът със заболяемостта от РМШ у нас?

Фиг. 1. Стандартизирана смъртност от РМШ в някои европейски страни

Графики от Националния раков регистър, които не са повод за гордост за нас. Докато в Европа като цяло и в някои европейски страни кривите вървят надолу, нашата се е устремила стабилно нагоре.

Фиг. 2. Степен на установените при първия преглед промени

Още един повод за размисъл. В САЩ РМШ се установява в 87,8% от случаите на степен „Ca in situ”, фаза, в която конизацията (изрязване на конус от шийката на матката, където са засегнатите тъкани) е достатъчна за 100% излекуване и само 12,2% са във фаза „Ca invasivum” (когато карциномните клетки са проникнали вече през базалната мембрана и дефинитивното излекуване е съмнително въпреки радикалната операция). В ЕС тези проценти са подобни (80/20%), докато у нас те са 23%  „Ca in situ” и 77% „Ca invasivum”!

Фиг. 4. Заболяемост и смъртност у нас за някои години, в абсолютни цифри

Какво може да се направи за подобряване на тези статистики?

По принцип основните варианти са два:

Лечение, когато вече заболяването се е развило, и профилактика, започната далеч още преди процесът да е тръгнал.

Разбира се, вторият вариант е за предпочитане.

За това разполагаме основно с два „инструмента”.

Първична профилактика – ваксинация, и вторична – онкопрофилактичните цитонамазки и свързаните с тях процедури (редовни АГ прегледи, ПАП цитонамазка, колпоскопия, биопсия - при профилактиката или ранната диагностика).

Комбинацията от двата метода, както показва практиката от някои страни, редуцира честотата на РМШ до над 94%!

Съвременните препоръки за провеждане на онкопрофилактичните цитонамазки не са сложни: започва се от 21-годишна възраст (или три години след започване на полов живот) и се прави по една намазка през две до три години, ако получаваните резултати са І или ІІ група („нормалните” групи).

При получаване на ІІІА група се провежда противовъзпалително лечение и след него намазката се повтаря. Ако резултата е ПАП ІІ, следващата намазка се прави след една година. Ако няма промяна и намазката продължава да е ПАП ІІІ, се прави колпоскопия и при установяване на зона с атипзъм се прави биопсия. По-нататъшното поведение зависи от резултата от биопсията.

При получаване на резултат ПАП ІV се препоръчва конизация, а по-нататъшното поведение зависи от резултатите от изследването на отстранения конус.

Откритието на проф. Цурхаузен за етиологичната връзка между човешкия папиломен вирус и рака на маточната шийка даде възможност за епохален  пробив в областта на профилактиката и лечението на това опасно заболяване. Даде възможност за пръв път да се създаде ваксина срещу рак.

В момента от почти десет години медицината разполага с две ваксини срещу HPV. Бивалентна (насочена срещу HPV 16-и и 18-и тип) и квадривалентна (срещу HPV 6-и, 11-и, 16-и и 18-и тип). И двете ваксини са рекомбинантни (изцяло изкуствено е създаден основният белтък на обвивката на вирусите – L-1, от който са “сглобени” вирусоподобни частици - VLP) и не съдържат ДНК. Поставят се мускулно (в м. делтоидеус) на 0, 1 (2) и 6-и месец. И двете ваксини са разрешени за употреба и се прилагат в над 80 страни.

Еднакви по отношение на вирусните типове 16 и 18 (вирусите, които се свързват със 75% от случаите на рак), едната съдържа VLP и срещу 6-и и 11-и тип (предпазва от кондиломи, „полови брадавици”). Различават се и по своя адювант – конвенционален в квадривалентната ваксина и патентована адювантна система AS04 в бивалентната. 

Основните изисквания, на които трябва да отговарят ваксините, са ефективност, дълготрайност и безопасност.

Ефективността (имуногенност) показва способността на ваксината да създаде достатъчно висок титър антитела, с които реално да предпази от заболяването, към което е насочена.

И двете ваксини показват отлична ефикасност, практически – 100%, към основните онкогенни вирусни типове и от 47 до 93% – към останалите.

По отношение на безопасността - многобройни проучвания не установяват сериозни странични ефекти. Единственото оплакване, което се среща относително често, е от зачервяване и известен сърбеж на мястото на убождането.

Проследяване на безопасността при  възникване на евентуална бременност, както и по отношение на възникване на автоимунни заболявания също не показва разлика в сравнение с неимунизирани или с имунизирани с хепатит В ваксина пациентки.

Крайната продължителност на осигурената ваксинална защита, както и това дали някога ще е необходима реваксинация, все още не е известна.

Най-дългото проследяване на ваксиниран контингент засега възлиза на 9 години и половина. Обаче математически модел за продължителност на защитата, който е изготвен въз основа на поддържаните досега нива на ефективните антитела, предвижда достатъчна ефективност поне 20 години.

Световни и европейски организации препоръчват ваксинирането на всички момичета със средна начална възраст 11 г. В идеалния случай това са момичета, които не са започнали още полов живот, но няма противопоказания да бъдат имунизирани и тези, които водят (стига да няма вече развила се до стадий CIN II или ІІІ инфекция).

Множество проучвания са установили, че имунизацията е най-ефективна, когато се направи във възрастта между 12 и 16 г.

Според Националната програма за първична профилактика на рака на маточната шийка в България, 2012 – 2017 г.,и Наредба 15 на МЗ (юли 2009 г.) ваксинацията срещу HPV в България е препоръчителна за момичета и жени между 12 и 25 години.

От края на 2012 г. с решение на МС бяха отпуснати 2 млн. лв. за заплащане на ваксинирането на всички 12-годишни момичета.

Според отчета на регионалните координатори по Националната програма за НППРМШ и по данни на НЗОК към 07.02.2013 са били имунизирани около 4500 момичета, което прави 14% от предвидения контингент.